避免工艺放大过程中存在的各种问题,注重工艺放大过程中各种经验的积累,结合工艺放大过程中的规范流程和应避免的问题,同时意识到合作的重要性,会使原料药工艺放大能够更加顺利的开展。
在工艺发展和放大中要尽可能简单,越简单,产生工艺错误的机会越少。在实际操作中,越复杂的工艺越不易为操作人员掌握,也很难通过操作规程详细的描述。
简化不仅是从安全考虑,同时可以减少生产周期,减少废物等。避免使用非常特殊的设备的反应。或者非常危险需要安全设施的反应,如硝化、氢化等。
工艺的简化来源于反应路线的简化,往往反应步数最少的路线就是最好的路线。在工艺研发阶段需要考虑是否可以避免中间体的分离,合并反应,减少溶剂使用的种类和数量。
工艺中最危险的操作之一是将所有反应物一起加入再升温反应。同样不要最后投料后再加入催化剂。危险在于一旦反应混合物达到反应温度开始反应,就没有办法停止。有些反应是高度放热的,并且会自行升温至越来越高的温度。如果达到混合物的沸点就会沸腾甚至冲料。有些原料会在更高温度发生降解,并且降解会自加速,放热会比反应本身更剧烈。当反应需要紧急冷却时,切换和降温也没有小试方便迅速。
当然对于已经理解并确定是安全的反应,一次投入原料是可以接受的。但对于首次放大的工艺应是禁止的。
放热反应最常用的控制是采用一种试剂滴加,滴加的时间取决于反应的热量和反应釜的移热能力。在滴加时,要避免原料的累积,造成突然反应,需要在适合的温度滴加,保证滴加的原料能立即反应,比如格氏试剂的制备。
生产中反应釜内的传热主要依靠搅拌。除了保证安全,良好的搅拌能减少釜内的温度差,使温度读数更准确。一般釜壁的温度会比体系中心温度更高些,会造成局部过热,是产品分解或结焦,最终影响产量和质量。也不能停搅拌,直到反应结束并冷却到安全温度。
比如一次事故的发生是由于有机胺和硫酸的强放热反应。按照工艺,需要在剧烈搅拌下将胺缓慢加入热硫酸中,反应是双相体系。一天操作员工更换,在没有开搅拌的情况下,开始加入胺,胺沉淀在反应釜底部没有反应。稍后另一个员工发现搅拌没有开,就启动了搅拌,在这一刻所有物料瞬间反应导致了爆炸。
不要在已知反应物降解温度50℃内进行反应,以免反应失控。除了对放热反应的量热评估,可以自加速的降解反应也需要考察。这需要附加的实验,比如绝热反应量热(ARC),如果分析认为反应可能产生潜在的不稳定易降解产物,应进行相应的量热实验。
有些降解反应可能进行的很慢,通过常规的测试无法辨识。即使低于引发温度,反应放热依然会以很小的速度增加,等到发现温度明显上升时,分解反应已经发生。
国内一家原料药厂在进行重氮化反应时,在保温阶段,操作人员关闭蒸汽阀门,离岗吃饭,由于蒸汽阀门内漏,导致反应温度上升,重氮盐分解。由于无人值守,没有及时发现温度上升,等当班工人回岗发现温度异常上升时,反应已无法控制,最终发生爆炸,整个车间被毁。
不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。这是在小试常见的操作,但在生产中难于实现。分次投加是为了控制反应,在小试中很容易实现。但在生产中投加固体物料必然要打开人孔,釜内已有的溶剂蒸汽会和空气形成爆炸性混合气体。如果物料反应很快,会导致料液喷出人孔(投钠氢时出现过类似事故)。
一种改进是考虑先加固体,再加溶剂。但改变投料顺序可能会影响反应的选择性。另外可以将固体溶解投加,甚至形成料浆再压入反应釜。
如果无法改变工艺,需要从工程方面考虑怎样进行密闭条件下的投加。这方面一直在进行尝试,进行改进,比如使用真空上料等,但目前还没有一个经济、良好的和普遍适用的解决方法,尤其对于一些具有腐蚀、剧毒品和流动性差的固体原料和中间体。
使用旋转蒸发将料液浓缩至干的操作是小试很常用的。但在车间大多数反应釜有大约10--20%最小搅拌体积。当料液浓缩到最后,不可避免会在没有良好搅拌的情况下对物料进行加热。没有搅拌情况下进行加热的危害前已述及。这会引起安全和质量问题。当蒸干是为了更换溶剂时,采用蒸至一定体积时,加入后一种溶剂反复拖带,可以避免浓缩至干的操作,但这需要看两种溶剂的相对挥发度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒体积蒸馏”。
浓缩至干的工艺在我们的生产中很常见,如果小试工艺提供的工艺浓缩至干,生产也会按照实行。浓缩至干的操作可能比较简便,但是不可控的,没有衡量标准,也只有在后续产量和质量出现问题才会发现可能是前步蒸的不够干。出现过搅拌轴断裂,溶剂替换不彻底导致产率下降,浓缩后搅拌不好淬灭冲料。因此在研发时需要考虑是否有更好工艺实现。
对于初次接触工艺放大的人,可能最大的意外就是所有的操作都要这么长时间。重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产品的稳定性评估。避免反应后必须马上淬灭和分离的反应。
小试中可能会用到具有良好溶解性、易于蒸馏回收的溶剂。但其中一些是在生产中需要避免的。这包括所有的一类溶剂,闪点低于-18℃的溶剂。正己烷的闪点-23℃,并且导电性差,一般国外企业在生产中禁止使用,采用庚烷代替。但由于成本的问题,在一些工艺中还有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烃溶剂(氯仿,二氯乙烷等),但还是要尽量避免使用,在有些工艺中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。
很多放大的问题来源于后处理过程。因此应该得到和反应一样的重视。避免分层的上层是废液。提取往往是溶剂体积最大的步骤,为了提高单位体积的产能,应该尽量减少提取用的溶剂。随着溶剂数量的增加,分层和放料的时间也随之延长,乳化的现象可能加剧。在弱酸/碱环境下,萃取和分离时间的延长可能导致含易水解官能团的化合物水解。
在一个API中间体放大到80吨/年的规模时,其中一步提取需要2000L溶剂提取两次,共4000L溶剂,溶剂的转移就需要三四个小时。
乙酸乙酯作为一种常见的萃取溶剂,在酸/碱性环境下易水解产生乙酸,从而使体系酸性增强。可以采用更稳定的乙酸异丙酯或丁酯代替,溶剂饱和含水量较低更易回收。
安全是最重要的。这里强调的是不要冒险把有限的原料一次性反应完。要预备可能的失败,尤其是对于新工艺。可以分成两批或更小的批次进行,避免由于所有的原料都用光而导致项目的暂停。同时小的批次单位传热面积更高,混合问题会减少,放大因数也相应减少。